Se formó junto a su padre, Joos van Cleve, a quien debe sin duda la cuidadosa técnica. Tras la muerte de este se interesó más por los modelos italianos, especialmente por los de carácter leonardesco, adoptando un especialísimo sfumato, y los de Andrea del Sarto, obteniendo cierto éxito con las figuras de carácter piadoso, la Virgen con el Niño especialmente. En 1556 abandonó Amberes para trasladarse a Londres, pero las dificultades que encontró y la falta del éxito en que confiaba le hicieron enloquecer. Trasladado a su tierra natal, sobrevivió hasta 1567; allí fue conocido como «Sotte Cleef» («Cleef el Loco»).